La infección por nematodos gastrointestinales y pulmonares; y trematodos hepáticos es una causa importante de pérdidas productivas en los rumiantes domésticos en pastoreo de todo el mundo. El mayor impacto económico se debe a infecciones subclínicas, estimándose pérdidas asociadas de hasta mil ochocientos millones de euros anuales en la industria ganadera europea (de las que el 19% se atribuirían a los costes de tratamiento). Un problema creciente en el control de estas parasitosis es el fallo del tratamiento debido a la resistencia antihelmíntica (RA). El uso frecuente, indiscriminado o inapropiado de los fármacos antihelmínticos ha derivado en la selección de genotipos de helmintos resistentes. A continuación, se explicará qué es la RA, los factores que influyen en su desarrollo, los métodos de detección disponibles y, por último, cómo limitar su expansión.

¿Qué es la resistencia antihelmíntica?

• La RA es la capacidad que tiene una población de helmintos parásitos para tolerar dosis de un fármaco antihelmíntico que en una población susceptible de la misma especie parásita sería eficaz, o cuando se necesita una mayor concentración del antihelmíntico para conseguir su eficacia (*).
• La RA tiene base genética y se asocia con la selección de alelos poco frecuentes en la población parasitaria.
• Una vez desarrollada la RA es heredable, es decir, los genes asociados a la RA se transmiten a la descendencia.
• No se ha demostrado que la RA sea reversible y una vez que ha aparecido en una población de helmintos parásitos tenderá a permanecer indefinidamente en esta.
• Por tanto, debe aceptarse que la RA es una consecuencia inevitable del uso regular de antihelmínticos, el cual supone una presión de selección y la consecuente emergencia de los genotipos resistentes.
• La RA se desarrolla frente al mecanismo de acción del antihelmíntico. Actualmente en nuestro país se comercializan tres clases de antihelmínticos de amplio espectro: bencimidazol-carbamatos (como el albendazol y fenbendazol), imidazotiazoles (levamisol) y lactonas macrocíclicas (avermectinas como la ivermectina, doramectina, eprinomectina y abamectina; y milbemicinas como la moxidectina). Podríamos considerar entonces que solo disponemos de tres antihelmínticos, puesto que se corresponden con tres mecanismos de acción diferentes. Debe considerarse que cuando se desarrolla RA frente a un fármaco, como por ejemplo el albendazol, también se produce frente a los que tienen el mismo mecanismo de acción, como el fenbendazol (resistencia colateral) y si la RA es frente a dos o los tres mecanismos de acción (resistencia múltiple), dejaríamos de disponer de antihelmínticos de amplio espectro frente a los nematodos digestivos y trematodos hepáticos del ganado. Aunque existen otros dos grupos de antihelmínticos no comercializados todavía en España, -derivados del amino-acetonitrilo (monepantel) y espiroindoles (derquantel)-, ya se han descrito RA frente a ellos en aquellos países donde se han comercializado. Además, a corto y medio plazo no se prevé la comercialización de nuevos fármacos con mecanismos de acción diferentes frente a las parasitosis de los rumiantes domésticos mencionadas.

(*) Se sospecharía de RA en una granja frente a una especie de helminto parásito si la eficacia de un antihelmíntico es menor a 90-95% (World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology WAAVP), aunque esto no significaría necesariamente que ese fármaco fuera ineficaz en esa granja, puesto que podría tener utilidad frente a otras especies de helmintos parásitos y en otros momentos del año/ciclo productivo.

 

Factores que influyen en el desarrollo de la RA

• Los factores que influyen en el desarrollo de la RA son diversos y los más importantes pueden ser genéticos, farmacológicos y/o de manejo. En el siguiente cuadro se resumen los más importantes:

Importancia de la RA en España y Europa

• La RA puede ser un problema importante porque disponemos de pocos tipos de fármacos antihelmínticos y se limitaría el control de numerosos helmintos parásitos (algunos zoonósicos), ocasionando repercusiones no solo sanitarias sino también económicas por el descenso productivo de los animales. Además, la RA tiene repercusiones negativas sobre el bienestar animal.
• En Europa se han detectado RA múltiples, tanto frente a especies de helmintos parásitos como a clases de antihelmínticos.
• Una revisión reciente que incluye denuncias de RA en hasta 16 países europeos desde 1980 hasta 2020 muestra que estas están muy difundidas, aunque con gran heterogeneidad entre países y clases de antihelmínticos. Las más numerosas son aquellas referidas a nematodos gastrointestinales y la utilización de antihelmínticos bencimidazólicos en la especie ovina. Sin embargo, la escasez de información respecto al ganado caprino y bovino estaría probablemente relacionada con la falta de estudios.
• La prevalencia media de RA en nematodos gastrointestinales en granjas de ovinos y caprinos sería de 48% y 51% frente a bencimidazoles, 32% y 20% al levamisol y 29% y 44% a las lactonas macrocíclicas, respectivamente. Además, se reporta una prevalencia media de hasta 17% frente a la moxidectina en granjas ovinas. Los géneros asociados a la RA son Teladorsagia, Haemonchus, Trichostrongylus, Cooperia y Nematodirus.
• En granjas bovinas, la prevalencia media entre antihelmínticos es 8% (bencimidazoles), 12% (levamisol), 32% (lactonas macrocíclicas) y 27% (moxidectina). Los géneros detectados tras el tratamiento fueron Ostertagia y Cooperia.
• La RA en Fasciola hepatica se ha reportado en hasta 6 países europeos (Irlanda, Italia, Holanda, España, Suecia, Reino Unido). En España se han reportado RA al triclabendazol, albendazol y clorsulón.
• Estos resultados muestran que la RA ya se ha identificado como un problema creciente en nuestro país y resto de países europeos, pudiendo llegar a comprometer el control de las poblaciones de helmintos parásitos de los rumiantes domésticos en el futuro.

 

¿Cómo se detectan las resistencias antihelmíniticas?

• Las poblaciones de parásitos resistentes son morfológicamente idénticos a las poblaciones susceptibles, por ello la persistencia de los parásitos tras el tratamiento por RA debe distinguirse de fallos en el tratamiento por administración inapropiada de los fármacos.
• El diagnóstico de resistencias antihelmínticas en los rumiantes domésticos se puede realizar mediante pruebas in vivo (FECRT y pruebas de control de eficacia), in vitro y moleculares.
• La prueba de la reducción del recuento de huevos fecales (Faecal egg count reduction test FECRT) se basa en cuantificar la reducción de la eliminación de huevos de helmintos parásitos en un grupo de animales analizados antes del día de tratamiento y entre 7 y 21 días después del tratamiento, dependiendo del fármaco utilizado. Es una prueba sencilla, relativamente de bajo coste, fácil de realizar y puede investigar varios antihelmínticos a la vez. Sin embargo, su interpretación puede no ser sencilla y se deben tener en cuenta factores de confusión relacionados con el proceso biológico y el diseño experimental (p.ej. las especies de nematodos gastrointestinales presentes, la fecundidad de esas especies, la posible supresión temporal de la eliminación de huevos, el estado fisiológico de los animales, la biodisponibilidad del antihelmíntico según la raza y edad, la dieta, el método de análisis coprológico o el análisis estadístico utilizado, entre otros).
• Las pruebas in vitro miden la sensibilidad de huevos, larvas y parásitos adultos a la exposición a un antihelmíntico en pruebas laboratoriales detectando efectos fenotípicos de los antihelmínticos sobre el desarrollo, actividad o viabilidad de las distintas fases del helminto estudiado. Las pruebas más frecuentemente utilizadas son: (i) la prueba de la inhibición de la eclosión de huevos (Egg-hatch inhibition test EHT) para la evaluación del efecto de los bencimidazoles en la eclosión de huevos de nematodos gastrointestinales de rumiantes, (ii) la prueba de desarrollo larvario (Larval development test LDT) para evaluar la susceptibilidad de nematodos gastrointestinales ovinos frente a los bencimidazoles, levamisol, monepantel y las lactonas macrocíclicas (también para levamisol y lactonas macrocíclicas en bovinos) y (iii) la prueba de inhibición de la migración larvaria (Larval migration inhibition test LMIT) para evaluar la susceptibilidad de nematodos gastrointestinales a las lactonas macrocíclicas. Estas pruebas solo requieren una muestra fecal (que debe ser muy fresca y mantenerse en condiciones específicas), pero no tratamiento antihelmíntico de los animales y podrían automatizarse, aunque requieren un equipamiento laboratorial específico.
• Las pruebas moleculares superarían las limitaciones de las técnicas anteriores y tendrían mayor sensibilidad que las técnicas fenotípicas. Sobre todo, se han descrito pruebas que permite la detección molecular de resistencia a los bencimidazoles. Actualmente se investiga sobre la variación de polimorfismos asociados con la RA y nuevas técnicas. El diseño de técnicas ómicas para el análisis de la RA sería el futuro en este campo.
• El consenso reciente sería utilizar una combinación de pruebas in vivo (FECRT), in vitro y moleculares, siempre que fuera posible, para evaluar la eficacia del antihelmíntico y detectar la RA.

 

Medidas para enlentecer el desarrollo de la RA

• El veterinario de la explotación (RD 364/2023 de 16 de mayo) tendría un papel fundamental puesto que debe conocer la situación epidemiológica y las condiciones específicas de cada granja y establecer un plan sanitario adecuado, que debería incluir el desarrollo y difusión de prácticas de control sostenibles frente a los helmintos parásitos del ganado.
• Algunas medidas prácticas que pueden contribuir al mantenimiento de la eficacia de los antihelmínticos disponibles, enlenteciendo el potencial desarrollo de RA se muestran en el siguiente cuadro:

 

 

• Una estrategia para reducir la presión se selección de los genotipos resistentes sería la preservación de una población de helmintos parásitos, llamada población en refugio, que no estuviera expuesta a los antihelmínticos. Aunque no es posible estimar con seguridad el tamaño de esta población en refugio, puesto que depende de numerosos factores (p.ej. del modo como se heredan los genes que confieren resistencia, la carga parasitaria tolerable de un hospedador o el sistema productivo, entre otros), podría establecerse evitando el tratamiento antihelmíntico de animales que portaran helmintos parásitos, pero que estos no incidieran negativamente en sus parámetros productivos.
• Los tratamientos selectivos, bien de animales individuales o grupos de animales con el mismo estado fisiológico/productivo mediante la utilización de técnicas diagnósticas adecuadas (indicadores de tratamiento) ayudarían a determinar los hospedadores a tratar y así, establecer la población en refugio (escuchar podcast de diagnóstico y control de parasitosis digestivas asociadas al pastoreo). Sin embargo, todavía no existe consenso de como trasladar este concepto mediante recomendaciones prácticas a las granjas.
• Por último, la inevitable difusión de las RA deriva en la consideración que el control de los helmintos parásitos del ganado no puede recaer exclusivamente en la utilización de fármacos antihelmínticos. Para ello se han sugerido alternativas, que utilizadas junto con el control farmacológico contribuirían a enlentecer la difusión de las RA. Estas se enumeran a continuación, algunas de las cuales ya se han discutido en este blog y otras serán temas futuros de publicación: (i) Vacunación (ver artículos de vacunas frente a enfermedades parasitarias de rumiantes), (ii) manejo del pastoreo para reducir el contacto entre las fases infectantes del parásito y el hospedador susceptible, (iii) control biológico mediante la utilización de hongos nematófagos, como Duddingtonia flagrans cuyo crecimiento en las heces del hospedador destruye las larvas en desarrollo de los nematodos gastrointestinales, (iv) utilización de nutracéuticos, es decir, plantas que tienen actividad farmacológica además de nutritiva, al contener taninos condensados, lactonas sesquiterpénicas o aceites esenciales que poseen propiedades antihelmínticas (ver artículo sobre el uso de plantas bioactivas) y/o (v) selección genética de hospedadores resistentes a los helmintos digestivos.

 

Lecturas recomendadas:

La importancia de la RA en Europa se aborda en H. Rose Vineer et al. (2020) Parasite 27, 69. Una excelente revisión sobre la RA es J. Charlier et al. (2022) Advances in Parasitology 115, 171-227.